2024年4月6-10日,美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會在圣地亞哥舉辦,樂普生物攜兩款創(chuàng)新產品亮相,分別為GPC3 ADC和WT1/CD3/4-1BB三抗,這兩款產品分別來自樂普生物創(chuàng)新技術平臺Hi-TOPi、TOPAbody。
Hi-TOPi為樂普生物建立的新一代ADC技術平臺,其設計特點包括:Linker在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定,在腫瘤細胞中高效釋放毒素;Payload為新型TOP1抑制劑,具有更高的活性,因其并非Pgp的底物,因此具有克服耐藥性的潛力;在臨床前多種腫瘤PDX模型和CDX模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效與安全性。
MRG006A為一款在Hi-TOPi技術平臺上開發(fā)的GPC3靶向ADC新藥,DAR值為8,該項目預計今年二季度申報IND。
根據(jù)此次AACR公布的數(shù)據(jù),MRG006A相比臨床階段的抗體對GPC3陽性腫瘤細胞有更強的結合力。MRG006A表現(xiàn)出良好的內吞活性,和GPC3依賴的腫瘤殺傷活性。MRG006A在多個不同GPC3表達水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表現(xiàn)出強大且劑量依賴的抗腫瘤功能,同時在食蟹猴毒理實驗中表現(xiàn)出良好的耐受性。
TOPAbody為樂普生物建立的新一代T cell engager平臺,其設計特點為同時啟動TCR信號和共刺激途徑,T細胞激動活性局限于腫瘤微環(huán)境中,避免潛在的外周免疫激活引起的毒性作用。在此基礎上開發(fā)的CTM012將于今年內申報IND。
此次AACR公布的是一款基于TOPAbody平臺與百奧賽圖聯(lián)合開發(fā)的WT1/CD3/4-1BB三抗,高效激活T細胞的同時避免了系統(tǒng)毒性。WT1為胞內靶點,降解為多肽后遞呈到MHC-I上,在許多血液瘤和實體瘤中高表達。該三抗通過CD3和4-1BB共同作用激活T細胞,發(fā)揮殺傷HLA-A2/WT1陽性腫瘤細胞的效應。
與臨床階段的WT1/CD3雙抗RG-6007相比,WT1-TOPAbody對WT/HLA-A02復合物表現(xiàn)出更高且特異性更優(yōu)的結合活性,和更持久的T細胞激活能力。在人源化小鼠模型中,WT1-TOPAbody表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性。此外,WT1-TOPAbody釋放的IL-6水平更低,意味著可以顯著減少細胞因子風暴的風險。
羅氏RG6007為一款WT1/CD3雙抗,采用2:1設計,同樣也是一款類TCR抗體。WT1-TOPAbody親和力更強,同時融合了4-1BB共刺激信號,有望成為同類最優(yōu)的HLA-A02/WT1類TCR抗體。
總結
2023年,樂普生物的EGFR-ADC、溶瘤病毒療法CG0070陸續(xù)取得臨床突破。與此同時,樂普生物積極布局迭代技術平臺,快速建立起新一代具有差異化設計的ADC平臺和T細胞激動劑平臺,已經在臨床前研究中表現(xiàn)出更優(yōu)的有效性和安全性。在此基礎上開發(fā)的GPC3-ADC、TAA/CD3/4-1BB三抗將在今年陸續(xù)申報IND進入臨床階段,期待其后續(xù)在臨床實驗中完成概念驗證。
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